Il carattere innovativo della trama consiste nel rapporto tra il protagonista, l'anziano e ricco borghese Zeno Cosini, ed il suo psicoanalista, tal "dottor S.", dal comportamento ambiguo e non certo ineccepibile sul piano professionale. La storia si dipana agli inizi del Novecento a Trieste, città dell'allora impero austro-ungarico, in cui la psicoanalisi elaborata da Sigmund Freud si sta ormai affermando come metodo scientifico e terapeutico per curare le malattie psichiche, scavando nell'inconscio dei pazienti e facendo riaffiorare nella loro coscienza eventi lontani che possano spiegare l'origine delle più svariate nevrosi e manie. Il protagonista pertanto, su prescrizione medica, narra per iscritto, in modo semplice ma non pienamente oggettivo, gli eventi salienti della sua vita: la morte del padre ( insistendo sul controverso rapporto sempre intercorso tra i due ), il matrimonio con Augusta ( che Zeno non avrebbe voluto sposare ! ), la precaria relazione con l'amante, l'associazione commerciale con il disinvolto cognato Guido ( marito di Ada, che Zeno avrebbe invece voluto sposare ! ), il "suicidio" di costui in seguito a un dissesto finanziario ed il successivo funerale. Da tutte le rievocazioni del passato emergono, inequivocabilmente, alcuni elementi come l'inettitudine, l'incostanza e la mancanza di volontà del soggetto, caratteristiche che, nel presente, trovano conferma nella sua evidente incapacità di liberarsi dal vizio del fumo, chiara espressione di un malessere più profondo. Zeno, nonostante alla fine del romanzo si dichiari completamente guarito e interrompa la terapia, nonostante sostenga che il confine tra salute e malattia è inconsistente dal momento che la stessa vita moderna è "inquinata alle radici", tuttavia con i suoi complessi, le sue contraddizioni, le sue bugie, la sua abulia, il suo infantilismo nelle relazioni interpersonali, in sostanza con il suo comportamento spiccatamente antieroico, non rappresenta solo un mediocre personaggio letterario, seppure stranamente dotato di un certo fiuto per gli affari; è evidente che nelle intenzioni di Italo Svevo c'è l'esigenza di plasmare e dare vita ad una tipologia, quella dell' "inetto", che esemplifichi la debole e tragica quanto generalizzata condizione dell'uomo "moderno", nevrotico, contorto, problematico, privo di valori etico-morali e di una vera identità, ansioso ma inconcludente e irresponsabile, sempre trincerato dietro giustificazioni poco attendibili e, d'altra parte, proteso invece verso l'autoinganno e l'autodistruzione, come ci lascia intendere l'ultima riflessione dell'autore sul destino dell'umanità, una sorta di profezia ( che speriamo non si avveri mai ! ) su una probabile catastrofe cosmica causata da ordigni mortiferi alla quale sopravviveranno, forse, soltanto pochi superstiti.